Пее в различни гръцки групи (The Idols, We Five). През 1968 г. основава заедно с Евангелос Одисеас Папатанасиу - Вангелис групата Aphrodite's Child, чиято песен "Greek sound" става много популярна във Франция, а после и в Германия.

Като връх в съвместната дейност на Русос с Вангелис и до днес се възприема концертният албум "666", съдържащ библейски откровения. В началото на 1970-те години Русос записва първия си самостоятелен албум - "Fire and Ice". 

Той е сравнително некомерсиален и остава не особено известен. Записаният през 1973 г. шлагер Good bye my love, good bye обаче става хит и достига върха на класациите в Германия и допринася за международната му известност като солов певец. Песента и до днес е сред евъргрийните и има множество кавъри.

През годините следват множество солови албуми на английски език, издавани в сътрудничество с предимно гръцки и френски творци като Лукас Сидерас и други приятели от времето на групата Aphrodite's Child, наблягащи на гръцкото звучене на песните му.

Както при концертните му изяви, така и в музикалното му творчество, Русос често се връща в началните години на кариерата си към песни от времето на "Aphrodite's Child" ("Spring, Summer Winter and Fall", "Rain and Tears").

Паралелно с това Русос издава и песни на немски език, които го правят звезда на шлагерните хитове през 1970-те години. За това му помага и сътрудничеството с Лео Леандрос (баща и продуцент на Вики Леандрос).

Русос изпълнява песни на седем различни езика и това допринася за международната му известност. Песента му Forever and ever достига през 1973 челни места в чартовете на много различни страни.

През 1976 г. подновява сътрудничеството си с Вангелис, който написва и продуцира няколко от песните в албума Magic (1977 г.). Много от песните в албума също се изпълняват на други езици, освен немски и английски. Така например песента Because има варианти и на испански (Morir a lado de mi amor) и френски (Mouriri aupres de mon amour).

През 1980-те години Вангелис продължава да продуцира, композира и аранжира песните в два нови албума на Демис. Русос изпълнява една от песните в саундтрака на филма "Блейд Рънър", композиран от Вангелис.

През 1989 г. той записва песента Young Love в дует с Драфи Дойчер. Песента се пласира много добре в хитпарада на телевизия ZDF.

Русос постига голям успех във Франция в края на 1980-те и началото на 1990-те години.
Късните му песни са смес от фолклор и електронна музика. През пролетта на 2002 г. Демис има успешно турне в Англия.

През 1995 г. е почетен гост на Международния фестивал на българската забавна песен Златният Орфей заедно с Темптейшънс и Пол Роджърс.

На 2 март 2006 г. има съвместен концерт с Лили Иванова в София, зала № 1 на НДК. През 2008 г. Демис Русос празнува 40 години от сценичния си дебют.